Squibb pradėjo dirbti muzikiniame teatre St. Louis Muny ir mokėsi Klivlando žaidimų namuose bei HB studijoje. Būdama Cleveland Play House, ji vaidino spektakliuose „Marseilles“, „The Play's the Thing“, „Sudie“, „Mano išgalvojimas“, „Paveldėtoja“, „Detektyvų istorija“, „Antigonė“, „Ladies in Retirement“ ir „Bloomer Girl“. 1958 m. ji vaidino Dulcie filme „Vaikinas iš Brodvėjaus“. 1959 m. ji nusifilmavo filme „Lend an Ear“ su Elizabeth Allen atgaivinama Brodvėjuje. Ji debiutavo Brodvėjuje originaliame spektaklyje „Gypsy“, kuriame pagrindinį vaidmenį atliko Ethel Merman, 1960 m. perėmusi striptizo šokėjos Electra vaidmenį. Squibb pasirodė filme „The Happy Time“, kuris buvo atidarytas 1968 m. ir buvo nominuotas Tony apdovanojimui už geriausią miuziklą. Tarp šių laikotarpių ji dirbo modelio darbą meilės romanams ir pasirodė reklamose. 1995 m. ji pasirodė spektaklyje „Šventinimas Brodvėjuje“, kuriame vaidino Ellen Burstyn. Squibbas atliko daugybę vaidmenų nacionaliniuose turuose, regioniniame teatre, vasaros teatre ir už Brodvėjaus ribų. 2012 m. ji vaidino Stella Gordon filme „Dividing the Estate“ Dalaso teatro centre, kuriame sulaukė išskirtinių atsiliepimų. Ji buvo nominuota „Oskaro“ apdovanojimui už geriausią antro plano aktorę už Alexanderio Payne'o filmą „Nebraska“. 2015 metais ji buvo įtraukta į Klivlando žaidimų namų šlovės muziejų. Squibbas pasirodys „Disney+“ filme „Krikštamotė“.